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维持血糖稳态的生理意义

发布时间:2021-11-26 14:22:05  |  来源:中国网澳门银河注册开户  |  作者:张铭阳  |  责任编辑:澳门银河注册开户频道

正常生理状态时,人体血糖水平稳定在3.9~5.6 mmol/L(稳态平衡),以确保大脑、红细胞等依赖葡萄糖供能的细胞的正常生理功能,这种状态称之为血糖稳态(Glucose Homeostasis)。

“稳态(Homeostasis)”这一生理学重要概念,最早于1926年被美国生理学家坎农(Walter B. Cannon)提出,揭示了生命活动的正常进行有赖于内环境相对稳定的内在规律。稳态是一个动态的自我调节系统,涉及到各个系统、器官的协调工作,能够在面对不断变化的环境需求时保持生存能力。

维持血糖稳态的生理意义

葡萄糖是人体细胞赖以生存的主要能量来源,经胃肠道摄取的葡萄糖由3类主要组织进行使用和储备,其中将近三分之一的葡萄糖被大脑和血红细胞等器官组织无条件使用,用以维护人体的核心生理功能,其余三分之二的葡萄糖的使用受胰岛素的调控,在肝脏、肌肉和脂肪系统中进行储备和使用,其中肝脏摄取了一半的葡萄糖。

葡萄糖是维持血糖稳态的生理基础,意义在于保证机体各重要脏器正常运转的基础:大脑依赖葡萄糖作为能量来源,葡萄糖不足或低血糖会导致大脑功能障碍、意识丧失,严重者甚至死亡。相反,持续的高血糖或糖尿病,会引起广泛的代谢紊乱,损害全身重要组织器官。如果不加以控制,就会出现心血管疾病、失明和肾功能衰竭等并发症。

血糖稳态调控系统

血糖稳态调控系统如同精密的温度调控系统,需要核心调糖靶器官(胰岛、肝脏、肠道等)精密协作、共同发挥作用,而核心靶器官的调节作用共同依赖于在葡萄糖激酶(GK)。血糖水平发生变化时,葡萄糖激酶GK感知葡萄糖水平变化并转换为各靶器官的调糖响应,从而维持血糖稳态。

机体摄取葡萄糖之后,胰岛β细胞感应到血糖浓度高于5 mmol·L-1阈值时,葡萄糖激酶(GK)被激活,启动胰岛素分泌,同时肠道L细胞分泌餐后肠促胰素(GLP-1),GLP-1促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素;肝脏葡萄糖激酶(GK)在血糖浓度升至10 mmol·L-1后也开始工作,启动肝糖原合成,把多余的葡萄糖储存起来。当血糖浓度低于4 mmol·L-1阈值时,GK活性迅速下降,启动胰高血糖素释放机制,促进肝糖原分解和葡萄糖输出,维持血糖平衡。

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(人体血糖稳态平衡调控的感应和执行系统)

从机体稳态系统的视角看待糖尿病

稳态系统自主调节失常导致血糖失稳态是T2DM发病的基础。葡萄糖激酶GK的正常功能是稳态系统自主调节的关键,GK功能受损会导致核心调糖靶器官部分能力的缺失,甚至对血糖变化“视而不见”,机体会丧失控糖能力,从而产生胰岛素和胰高糖素分泌失常、葡萄糖利用能力降低、肝糖原合成受阻等糖代谢紊乱,表现为血糖稳态的严重失衡,包括HbA1c不达标、餐后血糖不达标、血糖波动大、低血糖频发等。

由于2型糖尿病患者的GK表达下降、活性降低造成了核心调糖靶器官的调控能力缺失,进一步导致稳态系统失常,血糖失稳态。针对GK活性进行调节,提高和改善其功能以重塑血糖稳态,已成为2型糖尿病新药研发的方向之一。

葡萄糖激酶(glucokinase,GK)又称己糖激酶(hexokinase,HK)‐Ⅳ,属于HK家族的一种亚型。HK在细胞内葡萄糖摄取和利用过程中发挥重要作用,GK独特的分子结构及酶动力学特征,使其成为人体内唯一可以感知葡萄糖浓度的HK。

GK主要存在于肝脏和胰腺中,其中99.9%位于肝脏。此外,在肠道内分泌细胞(包括L细胞和K细胞)、下丘脑和脑干的多个部位,垂体前叶细胞中也发现有GK表达。

HK家族在人体中的亚型还包括HK‐Ⅰ、HK‐Ⅱ及HK‐Ⅲ,HK在细胞内葡萄糖摄取和利用过程中发挥重要作用,不仅启动葡萄糖利用的所有主要途径,并可维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度浓度,从而影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向。在不同细胞中,不同HK亚型的结构和分布不一,其功能及其调控存在很大差异。

GK的作用机制

血糖稳态是机体通过精密的调控系统,将血糖维持在一个狭窄的范围之内。血糖稳态调控系统如同精密的温度调控系统,需要核心调糖靶器官(胰岛、肝脏、肠道等)精密协作、共同发挥作用以维持整个血糖稳态的平衡。在这个生理性稳态调控系统中,GK是核心调糖靶器官细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶。GK是调节血糖高与低的关键,分布在肝脏、胰岛、肠道等核心调糖靶器官中。血糖水平发生变化时,感知葡萄糖水平变化并转换为各靶器官的调糖响应,从而维持血糖稳态。

在葡萄糖摄取之后,胰岛β细胞感应到血糖浓度高于5 mmol/L后,GK被激活,启动胰岛素分泌;逐渐升高的胰岛素作用于肝脏细胞,促进肝细胞GK的基因表达。当血糖浓度升至8 mmol/L时,肝脏GK激活,启动肝糖原合成。肝脏GK的基因表达依赖于胰岛素,当血糖降低到4 mmol/L以下时,GK活性迅速下降,启动胰岛α细胞的胰高糖素释放机制,胰高糖素作用于肝细胞的受体,启动肝糖原分解和糖异生机制,为机体输送葡萄糖,维持血糖稳态。通过GK的作用,机体最为重要的葡萄糖感知细胞和葡萄糖处置细胞相互协调,维持血糖稳态。

另外,在肠道中,当葡萄糖浓度大于5mmol/L时,肠道L细胞中GK感受到葡萄糖浓度后做出的“指挥”肠道会分泌GLP-1;在大脑中的GK同样也会参与血糖的调控。

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(GK参与机体血糖稳态调控的细胞、器官和系统形成了基本的三大轴)

生物学特性

晶体结构:GK晶体分为大区域和小区域,大小区域之间通过连接区域连接,两区域间存在一个能与底物结合的可变角。在人体内GK存在三种构象,当葡萄糖浓度较低时,GK处于非活性超开放构象;当体内葡萄糖浓度升高时,GK与葡萄糖结合,处于活性开放/闭合构象。

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(GK晶体结构)

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(GK与葡萄糖结合的变构)

酶动力学特征和催化功能:GK作为独特的单体变构酶,与葡萄糖结合后,酶的构象发生改变,新构象有利于后续葡萄糖与酶结合及酶亲和度的提高,希尔系数为1.7(希尔系数>1为正协同,即一个葡萄糖分子与GK结合,GK对其他葡萄糖分子亲和度增加),因而出现同促正协同作用,葡萄糖动力学曲线为“S”型,底物葡萄糖浓度较低时,酶活性增长缓慢,葡萄糖浓度升高到一定程度后,酶活性显著增加,最终增至最大活性。从GK的动力学曲线可以看到,葡萄糖拐点浓度约为3.5 mmol/L,S0.5(1/2 Vmax时的底物浓度,反映了酶和底物的亲和力大小)约为7.5 mmol/L,与正常血浆葡萄糖浓度相当,因此保证了在生理葡萄糖水平下的最佳响应性,即当葡萄糖浓度发生微小变化时,GK仍可控制反应速率,发挥葡萄糖传感器的作用。在胰岛细胞内,GK可催化葡萄糖磷酸化为G6P,导致ATP‐K+通道关闭,诱导膜电位去极化,激活Ca2+通道,促进胰岛素释放;在肝细胞内,促进肝糖原合成,储存能量。GK活性不受反应物G6P的反馈抑制机制调节。

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(GK动力学曲线)

表达调节:人体GK基因位于第7号染色体短臂,存在两个启动子,分别是:①上游神经内分泌启动子,驱动胰腺、大脑、垂体和肠道内分泌细胞中GK的表达;②下游肝启动子,控制肝脏中GK的表达。在胰岛细胞中,GK的表达主要依赖于葡萄糖。葡萄糖对GK的影响主要发生在GK转录后,葡萄糖浓度升高可使细胞内GK蛋白表达增加。在肝脏中,GK的表达严格依赖于胰岛素。

GK功能受损与2型糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者普遍存在GK损伤,GK功能显著降低。在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中,发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50%。

GK的正常功能是稳态系统自主调节的关键,GK功能受损会导致核心调糖靶器官部分能力的缺失,甚至对血糖变化“视而不见”,从而产生胰岛素和胰高血糖素分泌失常、葡萄糖利用能力降低、肝糖原合成受阻等糖代谢紊乱,表现为血糖稳态的严重失衡,包括HbA1c不达标、餐后血糖不达标、血糖波动大、低血糖频发等。

药物研发与用途

葡萄糖激酶激活剂系针对这一靶点而开发,能够通过葡萄糖浓度刺激的胰岛素分泌、降低胰高血糖素浓度和肝糖输出、促进肝糖原合成以及调控肠促胰素释放等机制来稳定体内血糖水平,近年来已成为2型糖尿病新型药物研发的热点。

自从2001年公开GKA的药理学基础,有关GKA的研究蓬勃发展,迄今为止已经公布了100多项GKA专利,20多种GKA药物已经进入临床研究阶段,其中进展最快的是华领医药的Dorzagliatin(HMS5552)(中文曾用名:多扎格列艾汀;中文通用名:多格列艾汀)。